一千多次臨床試驗全都失敗，這次成功的關鍵是：每個人打的藥都不一樣
TL;DR
- 癌症疫苗這個領域做了二十幾年、一千多次臨床試驗，全部失敗。Moderna 和 Merck 這次的黑色素瘤三期試驗是第一個成功的。
- 成功的關鍵有兩個：mRNA 會直接跑進免疫細胞裡面「從內部」教學，以及每一劑藥都是為單一病人客製的。
- 最驚人的數字是九成。從一個病人身上挑出來的關鍵突變，有九成跟另一個病人完全不重複，所以個人化不是加分項，是這件事能不能成立的前提。
- 從切片到打針四十二天，Moderna 蓋了一整套機器人產線，執行長本人親自去工廠計較每一平方英吋。
- FDA 核准的不是藥，是製程。這條路 CAR-T 已經先走過一次。
- 這只是 1.0 版。肺癌、腎臟癌、膀胱癌都在試，胰臟癌跟胃癌這種免疫療法完全無效的地方也要試。下一座山是自體免疫疾病。
這集是 2026 年 9 月 2 日播出的 a16z Podcast。a16z 是矽谷創投 Andreessen Horowitz，他們的 podcast 基本上就是把自己投資組合裡的人跟產業裡最前線的執行長抓來聊，資訊來源相對第一手。
主持人 Jorge Conde 是 a16z 生技與健康團隊的普通合夥人，本身有哈佛 MBA 加哈佛-MIT 健康科學與技術碩士，早年跟遺傳學大老 George Church 一起創辦過基因體解讀公司 Knome，後來在 Syros 當過策略長、財務長和產品長。他不是那種只看財報的投資人，是真的懂分子在幹嘛的人。
來賓 Stéphane Bancel 是 Moderna 執行長。Moderna 就是當年做出 COVID mRNA 疫苗的那家公司，但很多人不知道的是，他們在疫情之前就已經在做癌症了，疫苗只是半路殺出來的插曲。Bancel 上一次上這個節目是 2020 年 12 月，那集叫「The Machine That Made the Vaccine」。這次回來，是因為八月中 Moderna 跟 Merck 公佈了一個做了十年的東西終於有結果。
一千次失敗之後
先講數字有多離譜。癌症疫苗這個概念在學界做了二十幾年，累積超過一千次臨床試驗，成功次數是零。
八月十九日，Merck 跟 Moderna 宣布三期試驗 INTerpath-001 達標。這個試驗收的是已經開完刀、把腫瘤切乾淨的第二B 期到第四期黑色素瘤病人，比較「Keytruda 單用」跟「Keytruda 加上 Moderna 的個人化 mRNA 療法 intismeran autogene」。
達標的是主要終點無復發存活期（recurrence-free survival，白話講就是癌症有沒有回來、人有沒有走）。真正讓 Moderna 自己都意外的是，連次要終點遠端轉移無病存活期也一起達標了。Bancel 說這是第一次期中分析，次要終點通常要更久才會成熟，結果它提早出現了。
二期的數據他在節目裡有給參考值：五年後約八成的人是無病狀態。而 Keytruda 單獨使用的已發表三期數據，五年無病比例大約六成。在腫瘤科，五年通常就被醫生當成治癒了。
Keytruda 只照顧到六成的人，剩下四成很慘
先把 Keytruda 講清楚。它是免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor，一種解除免疫系統煞車的藥），Bancel 的比喻是「把狗放出來」。原本免疫系統被癌細胞騙住不動，這個藥把門打開，讓免疫細胞衝出去咬。
對六成的人來說，這是奇蹟。問題是另外四成。
這四成的人不但沒有得到療效，還幾乎一定會拿到副作用。而且免疫療法的副作用跟化療放療的性質完全不同，它是免疫疾病：第一型糖尿病、紅斑性狼瘡、克隆氏症，這種會跟你一輩子的東西。
所以你可以想像那個處境：治療沒效，癌症還在，然後你多了一個終身的自體免疫病。這就是 Moderna 想切進去的縫。
為什麼 mRNA 這次做到了
Bancel 給了兩個原因。
第一個是分子怎麼被送進去的。以前的癌症疫苗多半是蛋白質或胜肽，在反應槽裡做出來，打進病人身體之後就在血液裡漂。免疫系統看得到它，但那是從外面看。
Moderna 跟瑞典 Karolinska 研究所合作發表的資料顯示，他們的 mRNA（訊使核糖核酸，細胞拿來把 DNA 指令翻譯成蛋白質的中間傳訊分子）打進肌肉後會跑到淋巴結，進入 APC（抗原呈現細胞，免疫系統裡負責「這個東西要打」的教官），然後在細胞內部把訊息翻譯出來、從裡面呈現給免疫系統看。
同樣是教一件事，一個是把講義從門縫塞進去，一個是直接站在教室裡上課。
第二個原因是個人化。過去大家做的是共享抗原，假設不同病人的癌症有共通的辨識特徵。Moderna 的做法是：切一塊你的腫瘤，把它整個 DNA 讀完，再讀一次你健康細胞的 DNA，然後一個字母一個字母比對，找出這顆腫瘤才有的突變。你可能有幾百到幾千個，接著用演算法挑出最關鍵的三十四個，把它們串成一條大 mRNA，三十天左右做好，回到醫院打進你的手臂。
它教免疫系統的，是你這顆癌細胞漏掉的那組簽名。不是別人的。
那個九成，才是整件事的重點
這是全集我覺得最有份量的一個數字。
Moderna 一開始完全不知道會是什麼結果。整個領域過去都在做共享抗原，所以有可能挑出來的抗原有兩成重複、五成重複、甚至九成重複。如果重複性高，那就代表可以做成一款大家都能打的現成藥，商業上簡單一百倍。
實際結果是：病人跟病人之間，約九成的抗原完全不同。
換句話說，這件事沒有偷懶的空間。要嘛一個人做一款藥，要嘛不用做。這也回頭解釋了為什麼過去一千次試驗都失敗，大家都在找一把萬用鑰匙，但每個人的鎖根本不一樣。
之前在Chai Discovery 那集聊過 AI 製藥的抗體設計，那條路走的是用運算取代動物實驗。Moderna 這條路不太一樣，它把 AI 跟演算法放在「選標的」這一步，後面接的是一條實體產線。
四十二天，和一個對平方英吋斤斤計較的執行長
講到產線，這才是我覺得最被低估的部分。
從切片到病人打針，目前是四十二天。這中間包含定序、演算法挑抗原、合成 DNA 模板、做出 RNA、包上脂質、品管、運送。
Bancel 特別強調這跟 CAR-T 的差別。CAR-T 要把你的免疫細胞抽出來、改造、再送回去，中間都是活細胞，細胞擠太密會死，所以體積必須大，整套設備都笨重。Moderna 這邊需要的只有資訊，實驗室傳過來的就是一個檔案，後面全部是酵素反應、全部在水裡跑，反應槽可以做到非常小。
他們早期做的第一代機器長得像一台美式大冰箱，笨重又沒效率。這是刻意的。Bancel 給團隊的指令是：品質做到完美，效率先不要管。理由很直白，如果科學本身不成立，你花五年打造一台漂亮的機器人有什麼意義；更糟的是機器做出半吊子的產品，導致試驗失敗，你永遠不會知道到底是科學不行還是機器不行。他說那對人類來說會是災難。
二期兩年期中數據出來之後，他們才把一堆工程師調過去把機器縮小。他自己承認有兩件事讓他偏執到有點煩人：一個是週期時間，另一個是平方英吋。因為無塵室的坪數是固定成本，同樣的空間塞進兩倍或十倍的機器，單位成本就是差那麼多。他去工廠會盯著能不能把運算主機搬出無塵室，就為了省那點空間。
這種對製程純度和一致性的偏執，看起來很像 Walter White，差別是他做的是救命的東西。
麻州 Marlboro 的廠已經準備好，產能是每年數萬劑。以黑色素瘤的發生率來說，數萬劑足夠覆蓋整個市場。他們希望 2027 年能上市。
FDA 到底核准了什麼？
這個問題我覺得一般人最容易卡住：每一劑藥都不一樣，那要怎麼核准？
答案是 FDA 核准的不是產品，是製程。用術語講是 process BLA 而不是 product BLA。CAR-T 已經走過一次同樣的路，所以有前例可循。
Bancel 說得很好懂：FDA 真正想知道的只有一件事，如果我給你同樣的腫瘤樣本跟血液樣本，你這個黑盒子跑完之後，會不會做出同樣的產品。同樣的輸入，同樣的輸出。這件事他們要先證明給自己看，再用數據證明給 FDA 看。
而且不是最後才去敲門。從十年前申請進入臨床時就是以製程送件，二期結束到三期之間也開過會議確認設計跟製造規範，中間還為了製造端的技術問題主動要求加開會議。監管溝通是十年份的累積，不是臨門一腳。
主持人問了一個很有意思的問題：那些自己動手替自己做藥的人（他提到 GitLab 創辦人自己處理骨肉瘤那個案例）會不會繼續存在？Bancel 的答案是多數會回到 Moderna 這種工業化路徑，因為注射劑一旦污染，哪怕一顆細菌都可能造成敗血症。他的比喻是：住在洞穴裡沒得買，你當然自己磨一把刀；但街角有一家做高品質刀具的店之後，你會把時間拿去做別的事。
這只是 1.0 版
Bancel 說了一句我很喜歡的話。大家常開玩笑說「你現在看到的 AI 是你這輩子會看到最爛的 AI」，intismeran 也一樣，現在這版是醫學史上最爛的一版。
演算法從一期到三期都沒改過，是一套十年前的東西。現在三期病人的血液樣本跟定序資料都在手上，他們要回頭去挖：那兩成五年後沒有反應的病人，到底為什麼沒反應。如果找到科學上站得住的理由，就去跟 FDA 談把演算法升到 2.0。
擴張方向有三條線。
第一條是 Keytruda 已經有效的地方，加上去看能不能疊加。肺癌在三期，腎臟癌跟膀胱癌在二期。因為兩者的作用機制完全正交，理論上有機會產生綜效，但實際能拉高多少，不跑試驗沒人知道。
第二條比較反直覺：往更早期的病走，而且不搭 Keytruda。他們 2026 年春天啟動了第一期肺癌的三期試驗，intismeran 單用。原因是早期病人通常不會給檢查點抑制劑，因為療效不確定但終身副作用很確定，醫生寧可先觀察。而 mRNA 這款的副作用大概就是打完累一天，以癌症藥來說算相當溫和。目標族群也很好找，前吸菸者定期照 X 光，抓到就開刀，開完打這個。
第三條是檢查點抑制劑完全無效的地方：胰臟癌跟胃癌。這兩個以前試過，全部陰性。但既然機制不同，而且已經證明能誘導出全新的 T 細胞，就值得試。Bancel 還提到 Revolution Medicine 前一天剛有一款針對 KRAS 突變的胰臟癌新藥獲准，如果兩個機制正交的東西合起來用，理論上該有加成。
再往外還有兩塊：年底前會有兒童肝臟罕見遺傳疾病的樞紐試驗數據，一期二期的小孩已經用藥三年狀況良好；然後是六月科學日宣布的下一座山，自體免疫疾病。這一塊他最興奮的還不是那款人人可用的產品，而是實驗室裡還很早期的個人化版本：讓免疫系統去攻擊那些正在攻擊你自己身體的免疫細胞，處理病因而不是症狀。
聽完我自己的判斷是這樣。
這件事真正的門檻不在生物學，在製造。科學上「教免疫系統認得你的腫瘤」這個想法二十年前就有人講，一千次失敗證明的是想法不值錢。Moderna 贏在他們願意在不知道科學成不成立的時候，先花錢蓋一台醜但可靠的機器人，然後在數據出來的那一刻立刻轉身去做優化。這是一個工程問題被當成工程問題來解的案例。
第二個判斷是，九成抗原不重複這件事，其實是在替整個產業畫一條線。它代表個人化醫療的成本結構跟傳統製藥完全不同，藥廠賣的不再是一個分子，是一條產線的吞吐量。誰能把週期時間跟每平方英吋的產出壓下來，誰就有定價權。這跟之前聊 Lila Sciences 把實驗室當資料中心蓋是同一個方向的思考，生物學正在被重寫成一個產能與吞吐量的問題。
第三，也是最該保持冷靜的一點：這是期中分析，完整數據還沒在醫學會議上公開，價格跟給付都還沒談，上市最快也要 2027 年。而且黑色素瘤是免疫療法本來就最有效的癌種之一，能不能複製到肺癌、胰臟癌完全是另一回事。Bancel 自己也一直強調「你不跑試驗就不會知道」。這種在興奮時刻還願意重複講風險的執行長，我通常比較願意相信。
不過對已經在跟癌症搏鬥的人和他們的家人來說，二十年零成功之後出現第一個成功，這件事本身就有份量。
如果你也喜歡這種把技術、製造跟監管一起拆開看的內容，我的其他文章都在 wilsonhuang.xyz，歡迎訂閱。
Sources:
推薦閱讀
喜歡這篇文章嗎？
訂閱電子報，每週收到精選技術文章與產業洞察，直送你的信箱。
💌 隨時可以取消訂閱，不會收到垃圾郵件